Het is een van zijn onvoltooide schilderijen die momenteel worden bewaard in de Vaticaanse Musea, Rome. Leonardo werkte aan dit schilderij in het jaar 1480, een periode van grote onrust in zijn leven. Deze tempera, olie op walnoot paneel heeft een afmeting van 41 inch x 30 inch. Hoewel delen van het schilderij schetsmatig zijn, is het van groot belang en geeft het een onmiskenbare blik in de methoden en structuur van de meester.

Het schilderij is van de heilige Hiëronymus, een christelijke geleerde en historicus die vooral bekend stond om zijn vertaling van de meeste delen van het Hebreeuwse evangelie in het Latijn. Hiëronymus stond bekend om zijn leringen over het christelijke morele leven, het begeleiden en initiëren van degenen die in kosmopolitische centra zoals Rome woonden in de christelijke manier van leven.

Hij richtte zijn aandacht in het bijzonder op het leven van vrouwen en leerde hen hoe ze hun leven moesten leiden als toegewijden van Christus. Dit kunstwerk toont de heilige Hiëronymus in de Syrische woestijn waar hij als asceet leefde na zijn terugtrekking uit de samenleving. Het landschap van dit specifieke schilderij toont een rotsachtig terrein en de heilige Hiëronymus wordt afgebeeld zittend op een rotsoppervlak in de buurt van een grotachtige structuur.

Hiëronymus lijkt te staren naar een vaag getekend kruisbeeld uiterst rechtsboven op het schilderij. Hij houdt een kleine steen in zijn uitgestrekte rechterhand waarmee hij op het punt staat op zijn borst te slaan. In die tijd werd deze actie beschouwd als een vorm van boetedoening. De achtergrond toont rotsachtige en mistige bergen die zich uitstrekken in de uitgestrekte uitgestrektheid.

Het schilderij toont geweldige anatomische details die Leonardo's enorme kennis van de menselijke anatomie laten zien. De heilige wordt afgebeeld met een lang stuk doek om zich heen gedrapeerd. De spieren en botten zijn duidelijk zichtbaar onder de dunne laag vlees. Het lichaam ziet eruit alsof het van een jonge man is, maar het gezicht is dat van een oude man. De wangen, nek- en schouderspieren zijn nauwkeurige anatomische representaties. Het gezicht is verwilderd door vasten en wroeging, maar zijn blik is vastberaden en standvastig. Op de grond naast Jerome's voeten zit een leeuw, die naar zijn daden kijkt.

De lichaamstaal van de leeuw is nonchalant en lijkt op die van een huisdier. Volgens de legende werd de leeuw zijn trouwe metgezel nadat de heilige hem hielp door een doorn uit zijn poten te verwijderen. Het schilderij heeft een interessante en bijna ongelooflijke geschiedenis. Het maakte oorspronkelijk deel uit van de Vaticaanse collectie en kwam toen onder de hoede van Angelica Kaufmann.

Het werd toen onbewust verward als weggegooid hout en iemand sneed het in twee stukken. Een van de delen werd omgebouwd tot tafelblad, terwijl het andere deel in handen viel van een schoenmaker die het gebruikte als het bovenste deel van een kruk. Later herkende de oom van Napoleon Bonaparte, Joseph Cardinal Fesch, de tafelschildering in 1820 omdat hij al ergens anders een replica van het schilderij had gezien. Hij kocht dit onderdeel bij de Romeinse rommelwinkel waar hij het vond.

Hij was in staat om het andere ontbrekende stuk enkele jaren later te lokaliseren. Het schilderij is gerestaureerd met de snede nog steeds zichtbaar. Het kwam weer terug naar het Vaticaan na enkele jaren toen de erfgenamen van kardinaal Fesch het schilderij aan paus Pius IX verkochten.